Post-Market Surveillance (PMS) und Vigilanz von Medizinprodukten nach MDR

Die europäische Medizinprodukteverordnung (EU) 2017/745 (MDR) verlangt, dass Hersteller nach dem Inverkehrbringen eines Produkts im europäischen Unionsmarkt Erfahrungen aus der Produktverwendung systematisch und proaktiv zusammentragen. Die Hersteller müssen davon ausgehend die technischen Dokumentationen ihrer Produkte auf dem neuesten Stand halten und mit den für Vigilanz- und Marktüberwachung zuständigen nationalen Behörden zusammenarbeiten. Ziel ist es, Sicherheit und Leistungsfähigkeit von Medizinprodukten zu erhöhen.

Was sind Post-Market Surveillance und Vigilanz?

Post-Market Surveillance (PMS) bezeichnet die Überwachung eines Medizinprodukts nach dessen Inverkehrbringen durch den Hersteller. Dazu sammelt er aktiv und systematisch Informationen zur Produktverwendung im Markt. Auf diese Weise ermittelt der Hersteller Vorkommnisse und Trends. Sind Korrektur- oder Präventivmaßnahmen erforderlich, unterrichtet der Hersteller die Anwender, zuständigen Behörden oder die Benannte Stelle.

Stellt der Hersteller ein schwerwiegendes Vorkommnis fest oder leitet eine Sicherheitskorrekturmaßnahme im Feld ein, muss er diese unverzüglich melden. Dieses gesondert geregelte Meldeverfahren bezeichnet die MDR als Vigilanz. 

Wichtig sind in diesem Zusammenhang die Definitionen der Begriffe. Ein schwerwiegendes Vorkommnis bezeichnet nach MDR Art.2 (64) ein Vorkommnis, das direkt oder indirekt zum Tod, zu einer schwerwiegenden Verschlechterung des Gesundheitszustands oder einer schwerwiegenden Gefahr für die öffentliche Gesundheit geführt hat, hätte haben können oder haben könnte. Ergreift der Hersteller an dieser Stelle eine Gegenmaßnahme zur Verhinderung oder Verringerung des Risikos eines schwerwiegenden Vorkommnisses, handelt es sich um eine Sicherheitskorrekturmaßnahme im Feld (MDR Art. 2 (68)). Die Leitlinie "MDCG 2023-3 Questions and Answers on vigilance terms and concepts as outlined in the Regulation (EU) 2017/745 on medical devices" gibt weiter Hilfestellung in Bezug auf das Vigilanz System. 

Was ist Post-Market Clinical Follow-Up?

Das Post-Market Clinical Follow-Up (PMCF) bezeichnet die klinische Nachbeobachtung eines Produkts nach dessen Inverkehrbringen. Sie ist ein fortlaufender Prozess, der die obligatorische klinische Bewertung des Produkts aktuell hält. Das Post-Market Clinical Follow-Up ist Bestandteil der Post-Market Surveillance und wird in der MDR gesondert im Anhang XIV beschrieben.

Was ist Marktüberwachung?

Die Marktüberwachung wird von den zuständigen Behörden durchgeführt. Diese müssen prüfen, ob Produkte am Markt mit den Anforderungen der MDR übereinstimmen und keine Gefährdung darstellen. Dazu können die zuständigen Behörden Medizinprodukte anhand von Stichproben kontrollieren. Im äußersten Fall können die Behörden veranlassen, ein Produkt vom Markt zu nehmen. Details werden in den jeweiligen nationalen Gesetzen geregelt. 

Welche Verpflichtungen hat der Hersteller?

Hersteller müssen einen PMS-Prozess als Teil ihres Qualitätsmanagementsystems aufsetzen. Dieser muss der Risikoklasse und der Art des Produkts angemessen sein und gewährleisten, dass Daten über die Qualität, die Leistung und die Sicherheit eines Produkts während der gesamten Produktlebensdauer aktiv gesammelt und analysiert werden.

Der Hersteller muss dann anhand der gesammelten Daten

• das Risikomanagement und die Nutzen-Risiko-Abwägung seines Produkts aktualisieren,
• die Produktherstellung, die Gebrauchsanweisung und die Kennzeichnung aktualisieren,
• die klinische Bewertung aktualisieren (basierend auf den Schlussfolgerungen aus dem PMCF),
• falls erforderlich den Kurzbericht über Sicherheit und klinische Leistung aktualisieren (SSCP - Summary of Safety and Clinical Performance, nur für implantierbare und Klasse-III-Produkte),
• den Bedarf an Präventiv- oder Korrekturmaßnahmen ermitteln und ggf. einleiten,
• etwaige schwerwiegende Vorkommnisse feststellen, Sicherheitskorrekturmaßnahmen im Feld einleiten und diese melden,
• ermitteln, wie Gebrauchstauglichkeit, Leistung und Sicherheit des Produkts verbessert werden können,
• Trends erkennen und melden,
• die technische Dokumentation aktualisieren.

Wie setzt ein Hersteller einen PMS-Prozess um?

Grundlage dafür ist ein PMS-Plan, der für jedes Medizinprodukt unabhängig von der Risikoklasse erstellt werden muss. Im Anhang III der MDR sind die Anforderungen and den PMS-Plan aufgeführt. So muss der Hersteller insbesondere folgende Informationen beschaffen:

• Informationen über schwerwiegende Vorkommnisse,
• Informationen über Sicherheitskorrekturmaßnahmen,
• Aufzeichnungen über nicht schwerwiegende Vorkommnisse,
• Daten zu unerwünschten Nebenwirkungen,
• Trendmeldungen,
• Informationen aus Fachliteratur, Datenbanken oder Registern,
• Informationen von Anwendern, Händlern und Importeuren einschließlich Rückmeldungen und Beschwerden und
• Informationen über ähnliche Medizinprodukte (soweit öffentlich verfügbar).

Der PMS-Plan muss die Methoden und Prozesse beschreiben, mit denen die gewonnenen PMS-Daten ausgewertet werden. Dies schließt den Vergleich zwischen dem eigenen Produkt und ähnlichen Produkten auf dem Markt mit ein. Der Hersteller sollte mindestens die folgenden Aspekte im PMS-Plan qualifizieren:

• Indikatoren und Schwellenwerte für das Risikomanagement und die Bewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses,
• Methoden zur Prüfung produktbezogener Beschwerden und Erfahrungen,
• Vorgehensweise bei Trendmeldungen mit Blick auf Vorkommen, Schweregerad und Zeitraum,
• Art und Weise der Kommunikation mit allen beteiligten Stakeholdern,
• Plan für die klinische Nachbeobachtung (PMCF) oder eine Begründung, warum das nicht anwendbar ist
• Verfahren zur Ermittlung und Einleitung geeigneter Maßnahmen, einschließlich Korrekturmaßnahmen.

Hilfreich bei der Erstellung des PMS-Plans kann der Technical Report ISO TR 20416:2020 sein. Interessant sind vor allem die Beispiele: Zum einen werden beispielhaft Daten- und Trendanalysen erläutert. Zum anderen enthält der Technical Report 4 beispielhafte PMS-Pläne, und zwar für ein chirurgisches Instrument, ein Strahlentherapiesystem, einen medikamentenfreisetzenden Stent und ein Blutzuckermesssystem. Bezüglich der Trendanalyse kann auch das von dem IMDRF herausgegebene Dokument „Manufacturer’s Trend Reporting of Adverse Events“ herangezogen werden.

Die Ergebnisse der Auswertung der im Zuge des PMS-Aktivitäten gesammelten Daten werden Risikoklassen abhängig in Form vom PMS Bericht oder Sicherheitsbericht dokumentiert.

Hersteller von Produkten der Klasse I erstellen einen PMS Bericht. Dieser enthält eine Zusammenfassung aller Ergebnisse mit entsprechenden Schlussfolgerungen. Der Bericht wird bei Bedarf aktualisiert und der zuständigen Behörde auf Nachfrage zur Verfügung gestellt.

Hersteller von Produkten der Risikoklassen IIa, IIb und III haben umfangreichere Berichtspflichten. Sie erstellen einen Sicherheitsbericht, auch Periodic Safety Update Report (PSUR), dessen Inhalte und Aufbau ausführlich in der Richtlinie „MDCG 2022-21 - Guidance on Periodic Safety Update Report (PSUR) according to Regulation (EU) 2017/745“ erläutert werden. Neben der Zusammenfassung mit allen Ergebnissen und Schlussfolgerungen enthält der Sicherheitsbericht auch eine Begründung und Beschreibung ggf. ergriffener Präventiv- und Korrekturmaßnahmen.

Hersteller von Produkten der Risikoklassen IIa, IIb und III müssen im Sicherheitsbericht die folgenden Punkte während der gesamten Produktlebensdauer nachführen:

• das Ergebnis der Nutzen-Risiko-Abwägung,
• die wichtigsten Ergebnisse des klinischen Bewertungsberichts,
• die Gesamtabsatzmenge des Produkts,
• eine Schätzung der Anzahl der Personen, bei denen das Produkt zur Anwendung kommt und
• eine Schätzung der Häufigkeit der Produktverwendung.

Der Sicherheitsbericht ist Teil der technischen Dokumentation. Die Hersteller von Produkten der Klasse IIa aktualisieren den Sicherheitsbericht bei Bedarf, mindestens jedoch alle zwei Jahre. Die Hersteller von Produkten der Klassen IIb und III aktualisieren den Sicherheitsbericht mindestens einmal jährlich.

Grundsätzlich legen Hersteller den Sicherheitsbericht ihrer Benannten Stelle und – auf Ersuchen – den zuständigen Behörden vor. Davon abweichend legen Hersteller von Produkten der Klasse III oder von implantierbaren Produkten ihre Sicherheitsberichte der Benannten Stelle über die europäische Medizinproduktedatenbank EUDAMED vor, sobald diese voll funktionsfähig ist. Die Benannte Stelle macht dann den Sicherheitsbericht nach erfolgter Prüfung den zuständigen Behörden ebenfalls über EUDAMED verfügbar.

Was müssen Hersteller bei der Vigilanz beachten?

Hersteller müssen schwerwiegende Vorkommnisse den zuständigen Behörden melden und ggf. Sicherheitskorrekturmaßnahmen einleiten. Zukünftig wird die Meldung über die zentrale Plattform für den europäischen Informations- und Datenaustausch zu Medizinprodukten EUDAMED erfolgen. Die Meldefrist hängt von der Schwere des Vorkommnisses ab.

Grundsätzlich müssen Meldungen unverzüglich erfolgen. Die Meldung schwerwiegender Vorkommnisse muss spätestens 15 Tage nachdem der Hersteller Kenntnis von dem Vorkommnis erhalten hat, erfolgen. Diese Frist verkürzt sich auf 10 Tage, im Falle von Todesfällen oder unvorhergesehene schwerwiegende Verschlechterungen des Gesundheitszustandes einer Person. Liegt eine schwerwiegende Gefahr für die öffentliche Gesundheit vor, verkürzt sich die Frist auf 2 Tage. Auch Sicherheitskorrekturmaßnahmen bedürfen der Meldung an die zuständigen Behörden, bevor sie ergriffen werden. Die Meldung schwerwiegender Vorkommnisse erfolgt über das Manufacturer Incident Report (MIR) Formular und die Meldung von Sicherheitskorrekturmaßnahmen über das Field Safety Corrective Action Formular.

Der Leitfaden MEDDEV 2.12-1 rev. 8 enthält zusätzliche Anforderungen an die Vigilanz von Medizinprodukten. So werden die Rollen der Akteure beschrieben, die Verbindung zu nationalen Gesetzen oder die zu meldenden Inhalte. Die EU hat 2019 eine Ergänzung zur MEDDEV 2.12-1 rev. 8 veröffentlicht, die vor allem Aktualisierungen mit Blick auf die aktuellen Anforderungen der MDR enthält. Ebenso lesenswert in diesem Zusammenhang ist die Leitlinie MDCG 2019-15 rev. 1, die Herstellern von Klasse I Medizinprodukten bei der Umstellung auf die MDR helfen soll. Viele der dort aufgeführten Aspekte zu PMS und Vigilanz sind generell auch für Medizinprodukte höherer Risikoklassen von Bedeutung.

Hersteller, die ihre Medizinprodukte in Deutschland vermarkten, sollten sich das Medizinprodukterecht-Durchführungsgesetz (MPDG) anschauen. Kapitel 5 enthält die Regelungen zur Vigilanz. Geregelt werden insbesondere die Zuständigkeiten der Behörden, die Mitwirkungs- und Informationspflichten der Hersteller sowie die Zusammenarbeit mit anderen EU-Mitgliedsstaaten. Die Medizinprodukte-Anwendermelde- und Informationsverordnung (MPAMIV) regelt die Meldepflichten. Interessant ist hier vor allem die in Ergänzung zur MDR eingeführte Definition des „mutmaßlich schwerwiegenden Vorkommnis“.

Welche Verbindungen bestehen zum Qualitäts- und Risikomanagement?

Hersteller von Medizinprodukten müssen ein Qualitätsmanagementsystem haben. Die Norm ISO 13485 beschreibt die Anforderungen daran. Die MDR schreibt vor, dass die Post-Market-Surveillance ein integraler Bestandteil des Qualitätsmanagementsystems sein muss.

So fordert die ISO 13485 eine systematische Überwachung eines Produkts nach dessen Markteinführung. Das Kapitel 8 der Norm stellt die Anforderungen an einen kontinuierlichen Feedback-Prozess dar, der einen Informationsfluss von der Herstellung bis zur Vermarktung beschreibt. Die so gewonnenen Informationen fließen in das obligatorische Risikomanagement ein.

Die Norm ISO 14971 beschreibt die Anforderungen an das Risikomanagement. Sie fokussiert mit Blick auf die Marktphase nicht auf die Meldepflichten des Herstellers. Die Anforderungen der Norm stellen dagegen sicher, dass PMS-Daten zur kontinuierlichen Bewertung des Risiko-Nutzen-Verhältnisses des betreffenden Produkts gewonnen und herangezogen werden. Der schon oben erwähnte Technical Report ISO/TR 20416:2020 beschreibt auch, wie ISO 14971 und ISO 13485 ineinandergreifen.

Welche Pflichten hat ein Hersteller beim Post-Market Clinical Follow-Up?

Bei der klinischen Nachbeobachtung sammelt und bewertet der Hersteller klinische Daten seines Produkts im Markt. Das Produkt muss eine CE-Kennzeichnung tragen und gemäß seiner Zweckbestimmung zum Einsatz kommen. Die Ziele des PMCF sind:

• Laufende Überprüfung der klinischen Sicherheit und Leistung des Produkts während seiner Lebensdauer,
• Ermittlung von Nebenwirkungen und Kontraindikationen,
• Identifikation von Risiken und
• Gewährleistung eines angemessenen Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Produkts.

Der Hersteller muss das PMCF auch dazu nutzen, festzustellen, ob sein Produkt möglicherweise systematisch falsch, d.h. fehlerhaft oder zulassungsüberschreitend, benutzt wird. Damit überprüft der Hersteller, ob die Zweckbestimmung angemessen gewählt ist.

Der Hersteller muss einen PMCF-Plan formulieren. Dieser beinhaltet mindestens:

• eine Beschreibung der spezifischen PMCF-Ziele,
• eine Darstellung und Begründung der Methoden, um z. B. klinische Erfahrungen oder Anwender-Feedback einzuholen, wissenschaftliche Fachliteratur zu analysieren oder andere Quellen klinischer Daten zu sichten, insbesondere aus Registern oder klinischen Studien,
• eine Beschreibung, wie Bezug zur klinischen Bewertung und zum Risikomanagement genommen wird,
• eine Verfahrensweise, wie klinische Daten zu gleichartigen oder ähnlichen Produkten gewonnen und ausgewertet werden,
• Verweise auf alle relevanten gemeinsamen Spezifikationen, harmonisierten Normen und Leitlinien sowie
• einen Zeitplan.

Die Ergebnisse des PMCF werden im Bericht über die klinische Nachbeobachtung nach dem Inverkehrbringen, auch als PMCF Evaluation Report bezeichnet, dokumentiert. Die aus dem PMCF gewonnen Schlussfolgerungen dienen zur Aktualisierung der klinischen Bewertung und des Risikomanagements. Die PMCF-Ergebnisse fließen zudem in den in den Sicherheitsbericht (PSUR) ein und falls erforderlich in den Kurzbericht über die klinische Sicherheit und Leistungsfähigkeit (Summary of Clinical Safety and Performance, SSCP).

Für den PMCF-Plan und den PMCF Evaluation Report existieren mit den Richtlinien „MDCG 2020-7 Post-market clinical follow-up (PMCF) Plan Template - A guide for manufacturers and notified bodies” und “MDCG 2020-8 Post-market clinical follow-up (PMCF) Evaluation Report Template - A guide for manufacturers and notified bodies” umfassende Erläuterungen zum Umfang und Inhalt.

Zusammenfassung

Die MDR erhöht die Anforderungen an Medizinproduktehersteller in Sachen Marktbeobachtung und -überwachung erheblich. Eine weitere Anforderung ergibt sich aus der gemäß Artikel 15 MDR zu benennenden Verantwortlichen Person. Diese ist ausdrücklich dafür verantwortlich, dass alle Verpflichtungen, die sich aus der Überwachung der Medizinprodukte nach dem Inverkehrbringen ergeben, umgesetzt werden. Dies schließt alle Vigilanz-Berichtspflichten mit ein. Da alle Anforderungen an die Überwachung nach dem Inverkehrbringen, Vigilanz und Marktüberwachung ab 26. Mai 2021 verpflichtend sind, müssen alle Hersteller entsprechende Prozesse trotz des laufenden Übergangszeitraum bis Mai 2024 bereits jetzt implementiert haben.

Bis die zentrale Plattform EUDAMED voll funktionsfähig ist müssen Meldungen über die vorhandenen nationalen Meldesysteme vorgenommen werden.

Hersteller sollten den aktuellen Stand der Dinge in Sachen EUDAMED stets aktuell verfolgen. Helfen kann hier die Leitlinie MDCG 2021-1 Rev. 1 “Guidance on harmonised administrative practices and alternative technical solutions until EUDAMED is fully functional”. Noch präziser wird an dieser Stelle die aktuelle Bekanntmachung des Bundesgesundheitsministeriums (BMG) zur Regelung des Übergangszeitraums bis zur vollen Funktionsfähigkeit der Europäischen Datenbank für Medizinprodukte.